1 minuut samenvatting

• De atopic march (atopische mars) beschrijft het patroon waarbij atopisch eczeem, voedselallergie, astma en allergische rhinitis  (allergische ontsteking van het neusslijmvlies, zoals bij hooikoorts) relatief vaak samen of na elkaar voorkomen. Eczeem ontstaat daarbij vaak als eerste, meestal al vroeg in het leven (Tang & Li, 2024).
• Het klassieke model — eczeem → voedselallergie → astma → allergische rhinitis — is geen vaste biologische route. Langlopende studies waarin kinderen jarenlang worden gevolgd laten verschillende atopische trajecten zien (Belgrave et al., 2014).
• Een belangrijke mogelijke schakel is de huidbarrière: de beschermende buitenlaag van de huid die onder andere vocht binnenhoudt en ongewenste stoffen buiten probeert te houden. Bij atopisch eczeem werkt deze barrière minder goed.
• Daardoor kunnen allergenen gemakkelijker in contact komen met het immuunsysteem in de huid. Dit kan bij daarvoor gevoelige kinderen bijdragen aan sensibilisatie: het immuunsysteem wordt gevoelig voor een allergeen, zonder dat er noodzakelijk al sprake is van een klinische allergie (Tang & Li, 2024).
• De samenhang lijkt voort te komen uit een combinatie van genetische aanleg, een verstoorde barrièrefunctie, immuunactivatie en omgevingsfactoren. Het is daarom te eenvoudig om te stellen dat eczeem rechtstreeks voedselallergie of astma veroorzaakt.
• Vooral vroeg beginnend, ernstiger en langdurig aanwezig eczeem lijkt samen te gaan met een grotere kans op andere atopische aandoeningen (Tsakok et al., 2016).
• De moderne kijk verschuift daarom van één vaste atopic march naar verschillende atopische trajecten. Een verhoogde kans op een volgende aandoening betekent niet dat deze zich daadwerkelijk zal ontwikkelen.

Inleiding — Waarom komen eczeem, voedselallergie en astma zo vaak samen voor?

Een baby ontwikkelt in de eerste levensmaanden eczeem. Niet veel later blijkt er ook een voedselallergie te bestaan en enkele jaren daarna ontstaan astmatische klachten of allergische rhinitis, zoals hooikoorts. Deze opeenvolging is al tientallen jaren bekend en kreeg de naam atopic march, in het Nederlands ook wel de atopische mars genoemd.

Die term suggereert een overzichtelijk proces: de aandoeningen zouden als het ware één voor één verschijnen. Atopisch eczeem vormt daarbij vaak het beginpunt, gevolgd door voedselallergie en later door aandoeningen van de luchtwegen, zoals astma en allergische rhinitis (Tang & Li, 2024).

De werkelijkheid blijkt ingewikkelder.

Onderzoek waarin kinderen jarenlang worden gevolgd laat zien dat slechts een deel zo'n klassiek traject doorloopt. Sommige kinderen houden alleen eczeem, anderen ontwikkelen verschillende aandoeningen tegelijkertijd en weer anderen krijgen bijvoorbeeld astma zonder eerder eczeem te hebben gehad. In twee grote geboortecohorten (groepen kinderen die vanaf de geboorte gedurende langere tijd werden gevolgd) met in totaal 9.801 kinderen werden verschillende ontwikkelingspatronen van eczeem, piepende ademhaling en rhinitis gevonden (Belgrave et al., 2014).

Dat maakt de achterliggende vraag juist interessant: waarom komen deze aandoeningen dan toch zo vaak bij dezelfde mensen voor?

Een deel van de verklaring lijkt te liggen in gedeelde biologische mechanismen. Daarbij gaat het onder andere om genetische aanleg, de werking van barrières zoals de huid en slijmvliezen en de manier waarop het immuunsysteem reageert op stoffen uit de omgeving.

Bij atopische aandoeningen speelt vaak type-2-inflammatie een rol. Dit is een bepaald patroon van immuunactivatie waarbij onder andere specifieke immuuncellen en signaalstoffen betrokken zijn die belangrijk zijn bij de afweer tegen bijvoorbeeld parasieten, maar ook betrokken kunnen raken bij allergische reacties.

Bij atopisch eczeem komt daar iets bijzonders bij: de beschermende huidbarrière functioneert minder goed. Stoffen uit de omgeving kunnen daardoor gemakkelijker in contact komen met het immuunsysteem in de huid. Klinisch, genetisch en experimenteel onderzoek ondersteunt het idee dat deze route bij daarvoor gevoelige kinderen kan bijdragen aan allergische sensibilisatie (Tang & Li, 2024).

Daarmee laat de atopic march mooi zien waarom aandoeningen niet altijd volledig vanuit één orgaan kunnen worden begrepen. Huid, immuunsysteem, luchtwegen, darm en omgevingsfactoren beïnvloeden elkaar. Die samenhang tussen verschillende biologische systemen staat ook centraal binnen de klinische psycho-neuro-immunologie (kPNI).

Lees ook: Wat is klinische psycho-neuro-immunologie (kPNI)?

Dat betekent overigens niet dat een beschadigde huid automatisch leidt tot voedselallergie of astma. Waarschijnlijk vormt de huidbarrière één onderdeel van een groter samenspel tussen genetische aanleg, immuunregulatie, blootstelling aan allergenen en andere omgevingsfactoren.

Ook ontsteking moet daarbij genuanceerd worden bekeken. De immuunactivatie bij atopische aandoeningen is niet hetzelfde als de chronische laaggradige ontsteking die bijvoorbeeld bij verschillende metabole aandoeningen wordt onderzocht. Beide vallen onder de brede noemer inflammatie, maar hebben verschillende kenmerken en mechanismen.

Lees ook: Laaggradige ontsteking: wat is het en waarom speelt het een rol bij chronische ziekten?

Juist vanwege die complexiteit wordt tegenwoordig steeds vaker gedacht in verschillende atopische trajecten in plaats van één onvermijdelijke atopic march.

Wat is de atopic march?

De atopic march is een model dat beschrijft dat verschillende atopische aandoeningen gedurende de kinderjaren relatief vaak bij dezelfde persoon ontstaan en elkaar soms in een herkenbare volgorde opvolgen. Atopische dermatitis (de medische term voor constitutioneel of atopisch eczeem) ontstaat daarbij vaak als eerste. Later kunnen voedselallergie, astma en allergische rhinitis ontstaan (Tang & Li, 2024).

Schematisch wordt dit vaak weergegeven als:

atopisch eczeem → voedselallergie → astma → allergische rhinitis

Het model is ontstaan uit de observatie dat verschillende allergische aandoeningen op verschillende leeftijden vaker voorkomen. Eczeem komt bijvoorbeeld veel voor in de vroege kinderjaren, terwijl astma en allergische rhinitis zich gemiddeld later manifesteren.

Er bestaan bovendien duidelijke epidemiologische verbanden. Daarmee bedoelen we dat deze aandoeningen in grote groepen mensen aantoonbaar vaker samen voorkomen. In een systematische review en meta-analyse van 213 studies kwam astma voor bij ongeveer 25,7% van de mensen met atopische dermatitis, tegenover 8,1% in de referentiegroepen. De kansverhouding (odds) voor astma was daarmee ongeveer driemaal hoger. De auteurs benadrukken wel dat de gebruikte definities van eczeem en astma tussen studies sterk verschilden (Ravnborg et al., 2020).

Ook atopische dermatitis en voedselallergie clusteren duidelijk. Een omvangrijke meta-analyse uit 2023 vond sterke verbanden in beide richtingen tussen atopische dermatitis, gevoeligheid voor voedingsallergenen en voedselallergie (Christensen et al., 2023). Eerder systematisch onderzoek liet bovendien zien dat vooral vroeg beginnend, ernstiger en langer aanhoudend eczeem samenhangt met voedselallergie (Tsakok et al., 2016).

Dit ondersteunt het bestaan van atopische multimorbiditeit: het tegelijkertijd of gedurende het leven voorkomen van meerdere atopische aandoeningen bij dezelfde persoon. Het bewijst echter niet dat de ene aandoening automatisch de volgende veroorzaakt.

Wat betekent ‘atopisch’?

Het woord atopie verwijst naar de aanleg om een allergische overgevoeligheidsreactie te ontwikkelen tegen stoffen uit de omgeving die voor de meeste mensen onschuldig zijn. Daarbij spelen vaak IgE-antistoffen een rol. Dit zijn afweerstoffen die het immuunsysteem specifiek tegen een allergeen kan aanmaken.

Atopie, sensibilisatie en allergie betekenen echter niet hetzelfde.

Bij sensibilisatie heeft het immuunsysteem een bepaald allergeen leren herkennen en zijn bijvoorbeeld specifieke IgE-antistoffen aantoonbaar. Dat hoeft nog geen klachten te veroorzaken.

Bij een klinische allergie ontstaan na blootstelling aan het betreffende allergeen daadwerkelijk reproduceerbare klachten, bijvoorbeeld galbulten, zwelling, maag-darmklachten of luchtwegklachten.

Ook atopische dermatitis is complexer dan uitsluitend een IgE-gemedieerde allergische reactie. De huidbarrière, genetische aanleg en verschillende onderdelen van het immuunsysteem spelen allemaal een rol.

Het onderscheid is belangrijk bij het begrijpen van de atopic march:

sensibilisatie ≠ klinische allergie

Een kind met eczeem en aantoonbare IgE-sensibilisatie heeft dus niet automatisch een voedselallergie.

Van één mars naar verschillende atopische trajecten

De naam atopic march heeft nog een beperking: een mars beweegt in één richting. Dat blijkt bij atopische aandoeningen lang niet altijd het geval.

Belgrave et al. (2014) analyseerden de ontwikkeling van eczeem, wheezing — een piepende ademhaling — en rhinitis bij kinderen uit twee grote geboortecohorten. In plaats van één uniform patroon vonden zij verschillende groepen met uiteenlopende combinaties en tijdspatronen van klachten. Latere literatuur ondersteunt eveneens het idee dat allergische aandoeningen verschillende ontwikkelingsroutes kunnen volgen (Aw et al., 2023).

Bij het ene kind kan eczeem bijvoorbeeld vooral op jonge leeftijd aanwezig zijn en daarna verdwijnen. Een ander kind ontwikkelt eczeem én voedselallergie, terwijl een derde astma ontwikkelt zonder ooit duidelijke atopische dermatitis te hebben gehad.

De moderne interpretatie ziet de atopic march daarom minder als:

eczeem → voedselallergie → astma → allergische rhinitis

en meer als:

genetische aanleg + barrièrefunctie + immuunprofiel + omgeving
↓
verschillende mogelijke atopische trajecten

In wetenschappelijke literatuur wordt hiervoor soms het begrip exposoom gebruikt: het totaal aan omgevingsinvloeden waaraan iemand gedurende het leven wordt blootgesteld, zoals voeding, luchtverontreiniging, micro-organismen, allergenen en leefomgeving.

De term atopic march blijft nuttig om de samenhang tussen atopische aandoeningen te beschrijven, maar verschillende atopische trajecten geven waarschijnlijk beter weer wat er biologisch en klinisch gebeurt.

Belangrijk: eczeem hangt op groepsniveau samen met een grotere kans op andere atopische aandoeningen, maar voorspelt niet wat er bij een individueel kind zal gebeuren. Een verband tussen eczeem en later astma betekent bovendien niet automatisch dat het eczeem het astma heeft veroorzaakt.

Hoe sterk is het verband tussen eczeem, voedselallergie en astma?

Dat atopisch eczeem, voedselallergie en astma relatief vaak bij dezelfde persoon voorkomen, is goed onderbouwd. De lastigere vraag is waarom. Het gelijktijdig of opeenvolgend voorkomen van aandoeningen bewijst namelijk nog niet dat de ene aandoening de andere veroorzaakt.

Voor voedselallergie is de samenhang duidelijk. Een systematische review en meta-analyse uit 2023 vond dat voedselallergie, gevoeligheid voor voedingsallergenen en atopische dermatitis aanzienlijk vaker samen voorkomen dan bij mensen zonder atopische dermatitis (Christensen et al., 2023).

Daarbij lijkt ook het verloop van het eczeem ertoe te doen. Een systematische review van 66 studies liet zien dat vooral vroeg beginnend, ernstiger en langdurig aanwezig atopisch eczeem sterker samenhing met sensibilisatie voor voeding en voedselallergie (Tsakok et al., 2016). De auteurs vonden bovendien aanwijzingen dat eczeem aan de ontwikkeling van voedselallergie vooraf kan gaan. Dat maakt een causale bijdrage biologisch aannemelijk, maar bewijst nog niet dat eczeem de voedselallergie veroorzaakt.

Ook astma komt relatief vaak voor bij mensen met atopisch eczeem. Een deel van deze samenhang kan worden verklaard doordat de aandoeningen biologische kenmerken delen, waaronder genetische aanleg en type-2-immuunactiviteit. Dit is een bepaald patroon van afweerreacties dat onder andere betrokken is bij allergische ontsteking.

Het klassieke beeld waarbij ontsteking zich simpelweg van de huid naar de longen ‘verplaatst’, is daarom te eenvoudig.

Wetenschappelijk kunnen we het huidige beeld het beste zo samenvatten:

Sterk bewijs: eczeem, voedselallergie en astma komen vaker samen voor dan op basis van toeval verwacht mag worden.

Redelijk bewijs: vroeg beginnend, ernstig en langdurig aanwezig eczeem hangt samen met een grotere kans op andere atopische aandoeningen.

Biologisch plausibel, maar complex: verstoring van de huidbarrière kan bij een deel van de kinderen bijdragen aan allergische sensibilisatie en daarmee onderdeel zijn van een causaal traject.

Om dat laatste te begrijpen, moeten we eerst kijken naar de huid zelf.

Lees ook: Kan eczeem het risico op hart- en vaatziekten verhogen?

De huidbarrière als mogelijke eerste schakel

De huid is veel meer dan een omhulsel. De buitenste laag van de opperhuid, het stratum corneum of de hoornlaag, vormt een belangrijke fysieke en chemische barrière tussen het lichaam en de buitenwereld.

Je kunt deze laag enigszins vergelijken met een gemetselde muur. Corneocyten, de afgeplatte huidcellen in de hoornlaag, vormen de ‘stenen’. Een matrix van vetachtige stoffen (lipiden), waaronder ceramiden, cholesterol en vrije vetzuren, fungeert als het ‘cement’. Eiwitten zoals filaggrine dragen bij aan de stevigheid en functie van deze barrière.

Een goed functionerende huidbarrière helpt:

• vochtverlies via de huid te beperken;
• irriterende stoffen buiten te houden;
• het binnendringen van micro-organismen te beperken;
• het contact tussen allergenen en het onderliggende immuunsysteem te reguleren.

Dat laatste is voor de atopic march bijzonder interessant. De huid vormt namelijk niet alleen een fysieke muur, maar is ook een actief onderdeel van het immuunsysteem.

Zo kunnen keratinocyten, de belangrijkste cellen van de opperhuid, signaalstoffen afgeven waarmee ze immuuncellen waarschuwen en beïnvloeden. Wanneer de huidbarrière beschadigd raakt, verandert daardoor niet alleen wat er door de huid heen kan komen, maar ook de lokale afweerreactie (Tham et al., 2020).

Bij atopisch eczeem lijken deze twee processen nauw met elkaar verbonden:

verstoring van de huidbarrière ↔ activatie van het immuunsysteem

Wat verandert er bij atopisch eczeem?

Bij atopisch eczeem functioneert de huidbarrière op verschillende niveaus minder goed. De huid houdt vocht minder goed vast en stoffen uit de omgeving kunnen gemakkelijker met de huid en het onderliggende immuunsysteem in contact komen. Tegelijkertijd is er sprake van immuunactivatie die de barrièrefunctie verder kan verstoren.

Oorzaak en gevolg zijn daardoor moeilijk volledig van elkaar te scheiden.

Een genetisch bepaalde of structureel verminderde barrièrefunctie kan bijdragen aan het ontstaan van eczeem. Maar eenmaal aanwezige ontsteking, jeuk en krabben kunnen de huidbarrière vervolgens verder beschadigen. Hierdoor kan een zichzelf versterkende cirkel ontstaan:

verstoorde huidbarrière → immuunactivatie → ontsteking, jeuk en krabben → verdere beschadiging van de huidbarrière

Een beschadigde huid komt bovendien gemakkelijker in contact met allergenen uit de omgeving. Bij jonge kinderen kunnen dat bijvoorbeeld eiwitten uit voeding zijn die via handen, huisstof of de directe leefomgeving op de huid terechtkomen. Dit heeft geleid tot de hypothese dat de huid bij daarvoor gevoelige kinderen één van de routes kan zijn waarlangs het immuunsysteem voor het eerst met een voedingsallergeen in aanraking komt (Tham et al., 2020; Brough et al., 2020).

Niet ieder kind met eczeem ontwikkelt echter een allergie. Waarom de huidbarrière bij de ene persoon kwetsbaarder is dan bij de andere, wordt mede bepaald door genetische factoren. Een van de best onderzochte voorbeelden is filaggrine.

Filaggrine: waarom genetische aanleg ertoe doet

Filaggrine is een eiwit dat belangrijk is voor de opbouw en het functioneren van de buitenste huidbarrière. De instructies voor de aanmaak ervan liggen in het zogeheten FLG-gen.

Tijdens de rijping van huidcellen helpt filaggrine bij het organiseren en verstevigen van de bovenste huidlagen. Wanneer filaggrine vervolgens wordt afgebroken, ontstaan stoffen die deel uitmaken van de natural moisturizing factor (NMF): een verzameling natuurlijke stoffen in de hoornlaag die helpt om vocht vast te houden en de juiste zuurgraad van de huid te behouden.

Bij sommige mensen bevat het FLG-gen zogenaamde loss-of-function-varianten. Dat zijn genetische veranderingen waardoor minder of geen normaal functionerend filaggrine wordt geproduceerd. Zulke varianten behoren tot de sterkst bekende genetische risicofactoren voor atopische dermatitis.

Een recente systematische review en meta-analyse naar huidbarrière-gerelateerde genen bij kinderen vond dat FLG-loss-of-function-varianten in cohortstudies samenhingen met atopische dermatitis (OR 2,43), maar ook met astma (OR 1,90) en voedselallergie (OR 1,79) (Husain et al., 2026). Een odds ratio (OR) boven 1 betekent dat de onderzochte aandoening vaker voorkwam bij mensen met de betreffende genetische variant. Het zegt echter niets met zekerheid over wat er bij één individu zal gebeuren.

Dat betekent dus nadrukkelijk niet:

FLG-variant → eczeem → voedselallergie → astma

Genen bepalen geen vast ziektepad. Veel mensen met een FLG-variant ontwikkelen niet al deze aandoeningen, terwijl atopisch eczeem ook kan ontstaan zonder zo'n variant.

De bevinding is vooral interessant omdat een genetische factor die de huidbarrière beïnvloedt samenhangt met meerdere atopische aandoeningen. Dat ondersteunt het idee dat barrièrefunctie één van de gedeelde biologische factoren achter verschillende atopische trajecten kan zijn.

Filaggrine staat bovendien niet op zichzelf. De huidbarrière wordt bepaald door een netwerk van structurele eiwitten, huidvetten, verbindingen tussen huidcellen, immuunsignalen en omgevingsfactoren. Onderzoek naar interacties tussen FLG-varianten en omgevingsblootstellingen bevestigt dan ook dat het ontstaan van atopische dermatitis niet tot één gen of één blootstelling kan worden teruggebracht (Blakeway et al., 2020).

De volgende vraag is dan: wat gebeurt er wanneer allergenen via zo'n kwetsbare huid daadwerkelijk met het immuunsysteem in contact komen?

Kan allergie via de huid ontstaan?

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat allergische sensibilisatie bij daarvoor gevoelige personen via de huid kan ontstaan. Dit wordt epicutane sensibilisatie genoemd: het immuunsysteem wordt via blootstelling aan een allergeen op of door de huid gevoelig voor dat allergeen.

Bij een intacte huidbarrière wordt het contact tussen grotere allergenen en het onderliggende immuunsysteem sterk beperkt. Bij atopische dermatitis kan dat veranderen. Een verstoorde huidbarrière, huidbeschadiging en lokale ontsteking kunnen de interactie tussen allergenen uit de omgeving en immuuncellen in de huid bevorderen (Tham et al., 2020; Brough et al., 2020).

Van beschadigde huid naar type-2-immuunrespons

De huidcellen zelf spelen hierbij een actieve rol. Keratinocyten, de belangrijkste cellen van de opperhuid, kunnen bij beschadiging of ontsteking verschillende signaalstoffen afgeven.

Daaronder vallen TSLP, IL-33 en IL-25. Dit zijn boodschapperstoffen waarmee beschadigde of geactiveerde epitheelcellen (cellen die een lichaamsoppervlak bekleden) het immuunsysteem kunnen waarschuwen. Ze worden daarom ook wel alarmins, oftewel alarmsignalen, genoemd.

Deze stoffen kunnen vervolgens verschillende afweercellen activeren. Daaronder vallen:

• dendritische cellen: afweercellen die lichaamsvreemde stoffen herkennen en informatie daarover aan andere immuuncellen doorgeven;
• ILC2-cellen: aangeboren immuuncellen die snel een type-2-afweerreactie kunnen versterken;
• Th2-cellen: gespecialiseerde T-helpercellen die een belangrijke rol spelen bij type-2-immuniteit en allergische reacties.

Hierdoor kunnen vervolgens cytokinen zoals IL-4 en IL-13 worden geproduceerd. Cytokinen zijn signaalstoffen waarmee immuuncellen met elkaar communiceren. IL-4 en IL-13 kunnen onder andere B-cellen, de afweercellen die antistoffen produceren, stimuleren om IgE-antistoffen tegen een allergeen te maken (Han et al., 2017).

Vereenvoudigd ziet dat er zo uit:

verstoring van de huidbarrière
↓
contact met allergeen + alarmsignalen vanuit huidcellen
↓
activatie van verschillende afweercellen
↓
type-2-immuunrespons met onder andere IL-4 en IL-13
↓
productie van allergeenspecifieke IgE-antistoffen
↓
mogelijke sensibilisatie

Dit mechanisme is biologisch goed onderbouwd, maar vraagt om nuance. Een deel van het onderzoek naar specifieke routes zoals TSLP en IL-33 is uitgevoerd in diermodellen. Zo liet onderzoek bij muizen zien dat TSLP in het gebruikte model een belangrijkere rol speelde dan IL-33 bij het ontstaan van voedselallergie na blootstelling via de huid (Brandt et al., 2023). Dergelijk onderzoek helpt mechanismen te begrijpen, maar kan niet één-op-één naar kinderen met eczeem worden vertaald.

En ook hier geldt:

sensibilisatie ≠ klinische allergie

Iemand kan allergeenspecifieke IgE-antistoffen hebben zonder na blootstelling klachten te krijgen. Voor het vaststellen van een voedselallergie zijn daarom niet alleen laboratoriumuitslagen, maar vooral de klachten na blootstelling en zo nodig aanvullende diagnostiek belangrijk.

De dual-allergen-exposure-hypothese

Als blootstelling aan voedingsallergenen via een beschadigde huid kan bijdragen aan sensibilisatie, ontstaat een interessante vraag: maakt het uit via welke route een kind voor het eerst met een voedingsallergeen in aanraking komt?

Volgens de dual-allergen-exposure-hypothese wel. Dit model stelt dat blootstelling aan voedselallergenen via een ontstoken of verstoorde huid sensibilisatie kan bevorderen, terwijl vroege blootstelling via de mond en darm aan bepaalde voedingsallergenen juist kan bijdragen aan orale tolerantie: het vermogen van het immuunsysteem om voedingsbestanddelen als onschuldig te herkennen en er niet met een allergische reactie op te reageren (Yamamoto-Hanada & Ohya, 2024).

Vereenvoudigd zijn er dus twee mogelijke routes:

Blootstelling via een ontstoken of beschadigde huid
↓
contact tussen allergeen en het immuunsysteem in de huid
↓
mogelijke type-2-immuunrespons
↓
mogelijke IgE-sensibilisatie

tegenover:

Blootstelling via mond en maagdarmkanaal
↓
contact met het immuunsysteem van het darmslijmvlies
↓
mogelijke ontwikkeling van orale tolerantie
↓
kleinere kans op een allergische reactie bij latere blootstelling

Het sterkste klinische bewijs voor het tweede deel van deze hypothese komt uit onderzoek naar pinda-allergie. In de bekende LEAP-studie werden 640 baby's met ernstig eczeem, ei-allergie of beide willekeurig toegewezen aan twee groepen: regelmatig pinda eten of pinda vermijden tot de leeftijd van vijf jaar. Vroege en regelmatige consumptie van pinda verminderde het ontstaan van pinda-allergie sterk ten opzichte van vermijding (Du Toit et al., 2015).

Deze studie veranderde het denken over allergiepreventie fundamenteel: vermijding van een allergeen is niet automatisch de beste manier om allergie te voorkomen.

De dual-allergen-exposure-hypothese is echter geen universele wet. Of blootstelling via de huid daadwerkelijk tot sensibilisatie leidt, hangt waarschijnlijk onder andere af van genetische aanleg, de toestand van de huidbarrière en de aanwezigheid van ontsteking. Bovendien ontwikkelt lang niet ieder kind met atopisch eczeem een voedselallergie (Yamamoto-Hanada & Ohya, 2024).

De hypothese biedt daarom vooral een biologisch raamwerk waarmee we kunnen begrijpen waarom de huidbarrière, de route van blootstelling én het moment waarop blootstelling plaatsvindt relevant kunnen zijn.

Van lokale huidontsteking naar een systemische immuunrespons

Atopisch eczeem is zichtbaar in de huid, maar de betrokken biologische processen hoeven niet volledig tot de huid beperkt te blijven. Dat is relevant voor de atopic march: hoe zouden aandoeningen van huid, darm en luchtwegen biologisch met elkaar verbonden kunnen zijn?

Een belangrijke overeenkomst is dat deze organen allemaal een barrière vormen tussen het lichaam en de buitenwereld.

De huid komt in aanraking met stoffen uit onze omgeving, de darm met voeding en micro-organismen en de luchtwegen met ingeademde deeltjes en allergenen. Deze oppervlakken bestaan uit epitheelcellen: cellen die de buitenkant van het lichaam of de binnenkant van bijvoorbeeld darm en luchtwegen bekleden. Ze vormen niet alleen een fysieke barrière, maar communiceren ook actief met het immuunsysteem.

Bij atopische dermatitis speelt vaak type-2-inflammatie een belangrijke rol. Zoals eerder besproken is dit een bepaald patroon van immuunactivatie dat betrokken is bij allergische reacties. Signaalstoffen zoals TSLP, IL-33 en IL-25 kunnen deze reactie stimuleren, terwijl andere signaalstoffen, waaronder IL-4 en IL-13, de allergische immuunrespons verder kunnen versterken.

Vergelijkbare immuunroutes spelen een rol bij bepaalde vormen van voedselallergie en astma. Dat maakt het aannemelijk dat deze aandoeningen deels voortkomen uit een gedeelde immunologische kwetsbaarheid in plaats van volledig onafhankelijke ziekten te zijn.

Er zijn daarnaast experimentele aanwijzingen dat immuunactivatie in de huid effecten buiten de huid kan hebben. Dit heeft geleid tot modellen waarin sensibilisatie via de huid uiteindelijk een allergische reactie elders in het lichaam kan faciliteren (Spergel, 2010).

Hier is wetenschappelijke terughoudendheid belangrijk. Het feit dat dezelfde signaalstoffen en immuuncellen bij verschillende atopische aandoeningen betrokken zijn, betekent niet dat huidontsteking zich letterlijk van de huid naar de darm en vervolgens naar de longen verspreidt.

Een deel van de samenhang kan ook ontstaan doordat dezelfde genetische en omgevingsfactoren meerdere barrières en immuunprocessen beïnvloeden.

De atopic march is daarom waarschijnlijk geen eenvoudige keten van:

ontstoken huid → ontstoken darm → ontstoken longen

maar eerder een wisselwerking tussen:

genetische aanleg ↔ barrièrefunctie ↔ immuunregulatie ↔ omgeving

waarbij verschillende organen op verschillende momenten klachten kunnen ontwikkelen.

Dit denken vanuit de interactie tussen verschillende lichaamssystemen sluit aan bij een bredere systeembiologische benadering van gezondheid en ziekte.

Lees ook: Wat is klinische psycho-neuro-immunologie (kPNI)?

Welke rol speelt de darm?

De darm verdient binnen dit verhaal bijzondere aandacht. Tijdens de eerste levensjaren leert het immuunsysteem namelijk voortdurend onderscheid te maken tussen potentieel gevaarlijke stoffen en onschuldige voedingsbestanddelen.

Een belangrijk proces daarbij is orale tolerantie: het vermogen van het immuunsysteem om eiwitten uit voeding te herkennen zonder daar onnodig een afweerreactie tegen te starten.

De darmwand speelt hierbij een actieve rol. Het darmslijmvlies staat voortdurend in contact met voeding, micro-organismen en hun afbraakproducten en bevat veel immuuncellen. Samen moeten deze systemen een ingewikkeld evenwicht bewaren: reageren op ziekteverwekkers, maar tolerant blijven voor voeding en veel onschuldige micro-organismen.

Het darmmicrobioom

Ook het darmmicrobioom wordt onderzocht als mogelijke factor. Daarmee bedoelen we de gemeenschap van micro-organismen die in de darm leeft, samen met hun genetische materiaal en biologische activiteit.

Darmbacteriën produceren bijvoorbeeld metabolieten: stoffen die ontstaan tijdens hun stofwisseling. Sommige daarvan kunnen communiceren met darmcellen en immuuncellen en daarmee invloed hebben op de ontwikkeling en regulatie van het immuunsysteem.

Bij kinderen met atopische aandoeningen zijn verschillen gevonden in de samenstelling van het darmmicrobioom. Maar hier ontstaat gemakkelijk een te sterke conclusie.

Een systematische review naar het darmmicrobioom bij atopische dermatitis vond grote verschillen tussen studies in leeftijd, onderzoeksmethoden en onderzochte bacteriën. Ook de resultaten voor microbiële diversiteit (de verscheidenheid aan micro-organismen in de darm) en specifieke bacteriesoorten waren niet consistent. Interventiestudies met probiotica lieten evenmin een eenduidig beeld zien (Petersen et al., 2019).

We kunnen op basis daarvan dus niet stellen:

verstoord darmmicrobioom → eczeem

of:

probiotica → voorkomen van de atopic march

Dat zijn veel sterkere conclusies dan het huidige onderzoek rechtvaardigt.

De mogelijke huid-darm-as

Er zijn wel interessante experimentele en observationele aanwijzingen voor een bredere huid-darm-as: biologische communicatie tussen processen in de huid, darm en het immuunsysteem.

Zo wordt onderzocht of ontsteking in de huid invloed kan hebben op de immuunomgeving van de darm en daarmee mogelijk op de ontwikkeling van orale tolerantie. Deze hypothese is biologisch interessant, maar een belangrijk deel van de mechanistische onderbouwing is nog preklinisch — afkomstig uit laboratorium- en dieronderzoek en dus nog niet rechtstreeks bewezen bij mensen (Tordesillas & Berin, 2024).

Daarom is een uitspraak als ‘eczeem ontstaat door een verstoorde darmflora’ momenteel te stellig. Evenmin kunnen we concluderen dat het ‘herstellen van de darmflora’ de atopic march voorkomt.

Dit is tegelijkertijd een goed voorbeeld van waarom binnen een systeembiologische benadering verbanden tussen organen interessant zijn, maar een plausibel mechanisme niet automatisch als bewezen behandeling mag worden gepresenteerd.

Lees ook: Wat is klinische psycho-neuro-immunologie (kPNI)?

Waarom de klassieke atopic march te simpel is

Het oorspronkelijke concept van de atopic march heeft veel betekend voor het onderzoek naar allergische aandoeningen. Het maakte zichtbaar dat eczeem, voedselallergie, astma en allergische rhinitis niet volledig los van elkaar staan.

Maar het woord march heeft een belangrijke beperking: het suggereert dat iedereen ongeveer dezelfde route aflegt.

Dat blijkt niet zo te zijn.

Onderzoek waarbij kinderen gedurende langere tijd worden gevolgd laat grote verschillen zien in welke aandoeningen ontstaan, wanneer ze ontstaan en in welke volgorde. Moderne studies proberen daarom verschillende groepen en ziektepatronen te onderscheiden in plaats van alle kinderen in één lineair model onder te brengen.

De klassieke voorstelling:

eczeem → voedselallergie → astma → allergische rhinitis

kan daarom beter worden vervangen door:

genetische aanleg
+
barrièrefunctie
+
kenmerken van de immuunrespons
+
microbiële en andere omgevingsinvloeden
↓
verschillende mogelijke atopische trajecten

Sommige kinderen hebben alleen tijdelijk eczeem. Anderen ontwikkelen eczeem en voedselallergie. Bij weer anderen ontstaat later astma of allergische rhinitis, terwijl er ook kinderen zijn die astma ontwikkelen zonder eerst eczeem te hebben gehad.

Dat heeft ook gevolgen voor de interpretatie van onderzoek. Wanneer kinderen met verschillende biologische achtergronden allemaal onder dezelfde noemer ‘atopisch’ worden onderzocht, kunnen gemiddelde onderzoeksresultaten relevante verschillen tussen subgroepen verbergen.

De moderne visie op de atopic march is daarom eigenlijk interessanter dan het oorspronkelijke model:

niet één ziekte die van orgaan naar orgaan marcheert, maar verschillende aandoeningen die gedeeltelijk dezelfde biologische kwetsbaarheden delen.

Kun je de atopic march voorkomen?

Als een verstoorde huidbarrière aan het begin van sommige atopische trajecten kan staan, klinkt een mogelijke oplossing logisch: bescherm de huidbarrière vanaf de geboorte en voorkom daarmee eczeem, voedselallergie en uiteindelijk astma.

Juist hier laat klinisch onderzoek zien waarom een biologisch aannemelijk mechanisme nog geen bewezen behandeling of preventiestrategie is.

Huidbarrière beschermen

Kleinere vroege studies suggereerden dat dagelijks gebruik van emollientia (vette crèmes of zalven die de huid verzachten en helpen vochtverlies te beperken) bij baby's met een verhoogd risico op eczeem mogelijk preventief kon werken.

Grotere gerandomiseerde studies hebben dat optimistische beeld echter niet bevestigd.

De BEEP-studie onderzocht dagelijks preventief gebruik van emollientia vanaf de geboorte bij kinderen met een verhoogd risico op eczeem. Er werd geen overtuigende preventie van eczeem gevonden. Ook tijdens langere follow-up werden geen duidelijke voordelen gevonden voor eczeem, astma, hooikoorts of voedselallergie. Tijdens de interventieperiode waren er bovendien aanwijzingen voor meer huidinfecties.

Dit betekent niet dat emollientia geen belangrijke plaats hebben bij de behandeling van bestaand atopisch eczeem. Het behandelen van een beschadigde huidbarrière bij iemand met eczeem is een andere vraag dan preventief smeren bij een baby die nog geen eczeem heeft.

Vroege introductie van voedingsallergenen

Voor de preventie van voedselallergie is er meer reden voor optimisme.

Vooral voor pinda bestaat overtuigend interventieonderzoek dat vroege orale introductie bij bepaalde risicogroepen het risico op pinda-allergie aanzienlijk kan verminderen. De eerder besproken LEAP-studie is daarvan het bekendste voorbeeld (Du Toit et al., 2015).

Dat betekent echter niet dat ieder voedingsallergeen volgens hetzelfde schema moet worden geïntroduceerd. Het bewijs verschilt per voedingsmiddel en aanbevelingen kunnen afhangen van leeftijd, aanwezigheid en ernst van eczeem en bestaande allergieën.

Bij kinderen met ernstig eczeem of een bestaande voedselallergie kan daarom medische begeleiding rond de introductie van allergene voeding nodig zijn.

Probiotica en het microbioom

Het microbioom is een aantrekkelijk doelwit voor preventie, maar het bewijs is aanzienlijk minder eenduidig.

Onderzoeken verschillen bijvoorbeeld in de gebruikte bacteriestammen, doseringen, leeftijd waarop suppletie begint, duur van de interventie en kenmerken van de onderzochte kinderen. Daardoor kan een positief resultaat met één specifieke bacteriestam niet automatisch worden vertaald naar ‘probiotica’ in het algemeen.

Het bestaan van een mogelijke darm-huid-as betekent dus niet automatisch dat een probioticum eczeem of de atopic march kan voorkomen.

Kunnen we de hele atopic march stoppen?

Op dit moment niet.

Er bestaan preventieve strategieën voor specifieke onderdelen van atopische ziekteontwikkeling, waarbij vroege introductie van bepaalde voedingsallergenen het duidelijkste voorbeeld is. Maar er is geen interventie waarvan overtuigend is aangetoond dat deze de volledige ontwikkeling van eczeem naar voedselallergie, astma en allergische rhinitis voorkomt.

De belangrijkste praktische les is daarom:

Een biologisch plausibele eerste schakel betekent nog niet dat het beïnvloeden van die schakel de volledige ziekteontwikkeling voorkomt.

Wat betekent dit praktisch voor ouders?

Voor ouders van een kind met eczeem is de belangrijkste boodschap dat eczeem geen voorspelling van een onvermijdelijke allergische toekomst is.

Op groepsniveau is de kans op andere atopische aandoeningen verhoogd, vooral bij vroeg beginnend en ernstiger eczeem. Maar dat vertelt niet wat er bij één individueel kind zal gebeuren.

Wel is het belangrijk om bestaand eczeem adequaat te behandelen. Een goed behandelde huid vermindert jeuk, huidbeschadiging en klachten. Dat is op zichzelf waardevol, los van de vraag of behandeling ook toekomstige allergieën kan voorkomen.

Bij een vermoeden van voedselallergie is voorzichtigheid met zelf opgelegde eliminatiediëten verstandig. Eczeem of sensibilisatie betekent namelijk niet automatisch dat een voedingsmiddel de klachten veroorzaakt. Het onnodig weglaten van voedingsmiddelen kan bij jonge kinderen bovendien leiden tot een minder volwaardige voeding.

Bij duidelijke klachten kort na het eten van een voedingsmiddel — bijvoorbeeld galbulten, zwelling, braken of ademhalingsproblemen — is medische beoordeling aangewezen. Bij ernstige ademhalingsproblemen of tekenen van een ernstige allergische reactie is acute medische hulp noodzakelijk.

Voor de introductie van allergene voedingsmiddelen geldt eveneens dat vermijden niet standaard beschermt tegen allergie. Zeker bij kinderen met ernstig eczeem of een reeds vastgestelde voedselallergie is het verstandig de introductie te bespreken met huisarts, jeugdarts, kinderarts of allergoloog.

De praktische aanpak bestaat dus niet uit het proberen te ‘stoppen’ van de atopic march, maar uit:

goede behandeling van bestaande aandoeningen + tijdige herkenning van nieuwe klachten + bewezen preventieve maatregelen waar die beschikbaar zijn.

Samenvatting

De atopic march beschrijft het vaker samen en na elkaar voorkomen van atopisch eczeem, voedselallergie, astma en allergische rhinitis. Het klassieke idee dat deze aandoeningen zich altijd in een vaste volgorde ontwikkelen, blijkt echter te eenvoudig.

Een belangrijke biologische verbinding ligt waarschijnlijk in de combinatie van genetische aanleg, barrièrefunctie en immuunregulatie. Bij atopisch eczeem kan een verstoorde huidbarrière het contact tussen allergenen en het immuunsysteem vergemakkelijken. Dat biedt een mogelijk mechanisme waardoor sensibilisatie via de huid kan ontstaan.

De dual-allergen-exposure-hypothese voegt daar een belangrijk inzicht aan toe: ook de route van blootstelling kan ertoe doen. Blootstelling via een beschadigde of ontstoken huid kan sensibilisatie bevorderen, terwijl vroege orale blootstelling aan bepaalde voedingsallergenen juist de ontwikkeling van tolerantie kan ondersteunen.

Ook de darm en het darmmicrobioom worden onderzocht. Er zijn interessante biologische verbanden tussen darm, huid en immuunsysteem, maar het bewijs rechtvaardigt op dit moment niet de conclusie dat een ‘verstoorde darmflora’ eczeem veroorzaakt of dat probiotica de atopic march kunnen voorkomen.

Het is daarom waarschijnlijk beter om niet te denken aan één atopische mars, maar aan verschillende atopische trajecten die ontstaan uit een samenspel van aanleg, barrièrefunctie, immuunregulatie en omgeving.

Veelgestelde vragen

Kan eczeem later astma veroorzaken?

Kinderen met atopisch eczeem hebben gemiddeld een grotere kans op astma dan kinderen zonder eczeem. Dat betekent echter niet dat eczeem rechtstreeks astma veroorzaakt.

Beide aandoeningen delen onder andere genetische risicofactoren en bepaalde immuunmechanismen. Bij sommige kinderen kan verstoring van de huidbarrière onderdeel zijn van een ziekteproces dat later ook andere organen raakt, maar het eenvoudige model eczeem veroorzaakt vervolgens astma doet geen recht aan de huidige kennis.

Heeft ieder kind met eczeem een verhoogd risico op voedselallergie?

Op groepsniveau hangt atopisch eczeem samen met een grotere kans op voedselallergie, vooral wanneer het eczeem vroeg begint, ernstiger is of langdurig aanwezig blijft.

Dat betekent niet dat ieder kind met eczeem een voedselallergie heeft of zal ontwikkelen. Ook een positieve allergietest of aantoonbare IgE-sensibilisatie is niet automatisch hetzelfde als een klinische voedselallergie.

Kan een voedselallergie via de huid ontstaan?

Er zijn sterke aanwijzingen dat blootstelling aan voedingsallergenen via een beschadigde of ontstoken huid bij daarvoor gevoelige kinderen kan bijdragen aan IgE-sensibilisatie.

Dat betekent dat het immuunsysteem IgE-antistoffen tegen het betreffende voedingsallergeen ontwikkelt. Of iemand vervolgens bij het eten ervan daadwerkelijk allergische klachten krijgt, hangt van meerdere factoren af.

Kun je de atopic march voorkomen?

Er is momenteel geen bewezen methode waarmee de volledige atopic march kan worden voorkomen.

Preventief smeren met emollientia vanaf de geboorte heeft in grote onderzoeken geen overtuigende bescherming tegen de volledige atopische ziekteontwikkeling laten zien. Voor bepaalde voedselallergieën bestaat daarentegen wel bewijs dat vroege orale introductie het risico kan verminderen.

Preventie moet daarom per aandoening en per interventie worden beoordeeld.

Groeien kinderen over eczeem en allergieën heen?

Dat verschilt sterk per kind en per aandoening.

Bij een deel van de kinderen neemt atopisch eczeem gedurende de kinderjaren af, terwijl anderen langdurige of terugkerende klachten houden. Ook voedselallergieën verschillen. Sommige worden relatief vaak ontgroeid, terwijl bijvoorbeeld pinda- en notenallergieën vaker blijven bestaan.

Het begrip atopic march kan daarom niet voorspellen hoe het ziekteverloop van een individueel kind eruit zal zien.

Bronnen

Belgrave DC, Granell R, Simpson A, Guiver J, Bishop C, Buchan I, Henderson AJ, Custovic A. Developmental profiles of eczema, wheeze, and rhinitis: two population-based birth cohort studies. PLoS Med. 2014 Oct 21;11(10):e1001748. doi: 10.1371/journal.pmed.1001748. PMID: 25335105; PMCID: PMC4204810.

Blakeway H, Van-de-Velde V, Allen VB, Kravvas G, Palla L, Page MJ, Flohr C, Weller RB, Irvine AD, McPherson T, Roberts A, Williams HC, Reynolds N, Brown SJ, Paternoster L, Langan SM; (on behalf of UK TREND Eczema Network). What is the evidence for interactions between filaggrin null mutations and environmental exposures in the aetiology of atopic dermatitis? A systematic review. Br J Dermatol. 2020 Sep;183(3):443-451. doi: 10.1111/bjd.18778. Epub 2020 Feb 11. PMID: 31794059; PMCID: PMC7496176.

Bradshaw LE, Wyatt LA, Brown SJ, Haines RH, Montgomery AA, Perkin MR, Lawton S, Sach TH, Chalmers JR, Ridd MJ, Flohr C, Brooks J, Swinden R, Mitchell EJ, Tarr S, Jay N, Thomas KS, Allen H, Cork MJ, Kelleher MM, Simpson EL, Lartey ST, Davies-Jones S, Boyle RJ, Williams HC. Emollients for prevention of atopic dermatitis: 5-year findings from the BEEP randomized trial. Allergy. 2023 Apr;78(4):995-1006. doi: 10.1111/all.15555. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36263451.

Brandt EB, Ruff BP, Filuta AL, Chang WC, Shik D, Khurana Hershey GK. Thymic stromal lymphopoietin rather than IL-33 drives food allergy after epicutaneous sensitization to food allergen. J Allergy Clin Immunol. 2023 Jun;151(6):1660-1666.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2023.02.025. Epub 2023 Mar 4. PMID: 36878383; PMCID: PMC10297746.

Brough HA, Nadeau KC, Sindher SB, Alkotob SS, Chan S, Bahnson HT, Leung DYM, Lack G. Epicutaneous sensitization in the development of food allergy: What is the evidence and how can this be prevented? Allergy. 2020 Sep;75(9):2185-2205. doi: 10.1111/all.14304. Epub 2020 May 18. Erratum in: Allergy. 2026 Mar 24. doi: 10.1111/all.70320. PMID: 32249942; PMCID: PMC7494573.

Christensen MO, Barakji YA, Loft N, Khatib CM, Egeberg A, Thomsen SF, Silverberg JI, Flohr C, Maul JT, Schmid-Grendelmeier P, Halling AS, Vittrup I, Thyssen JP. Prevalence of and association between atopic dermatitis and food sensitivity, food allergy and challenge-proven food allergy: A systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 May;37(5):984-1003. doi: 10.1111/jdv.18919. Epub 2023 Feb 8. PMID: 36695076.

de Las Vecillas L, Quirce S. The Multiple Trajectories of the Allergic March. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024 Apr 12;34(2):75-84. doi: 10.18176/jiaci.0983. Epub 2023 Dec 19. PMID: 38113128.

Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, Bahnson HT, Radulovic S, Santos AF, Brough HA, Phippard D, Basting M, Feeney M, Turcanu V, Sever ML, Gomez Lorenzo M, Plaut M, Lack G; LEAP Study Team. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med. 2015 Feb 26;372(9):803-13. doi: 10.1056/NEJMoa1414850. Epub 2015 Feb 23. Erratum in: N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):398. doi: 10.1056/NEJMx150044. PMID: 25705822; PMCID: PMC4416404.

Han H, Roan F, Ziegler SF. The atopic march: current insights into skin barrier dysfunction and epithelial cell-derived cytokines. Immunol Rev. 2017 Jul;278(1):116-130. doi: 10.1111/imr.12546. PMID: 28658558; PMCID: PMC5492959.

Husain I, Patel K, Holden C, Jervis L, Barnard K, Youssef E, Felton J, Bremner S, Brown SJ, Mukhopadhyay S. Skin barrier-related genes in childhood atopic dermatitis, asthma, and allergy: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2026 Apr;37(4):e70326. doi: 10.1111/pai.70326. PMID: 42025449; PMCID: PMC13105850.

Kazmi W, Berin MC. Oral tolerance and oral immunotherapy for food allergy: Evidence for common mechanisms? Cell Immunol. 2023 Jan;383:104650. doi: 10.1016/j.cellimm.2022.104650. Epub 2022 Dec 1. PMID: 36543052.

Petersen EBM, Skov L, Thyssen JP, Jensen P. Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2019 Jan 1;99(1):5-11. doi: 10.2340/00015555-3008. PMID: 30085318.

Ravnborg N, Ambikaibalan D, Agnihotri G, Price S, Rastogi S, Patel KR, Singam V, Andersen Y, Halling AS, Silverberg JI, Egeberg A, Thyssen JP. Prevalence of asthma in patients with atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. J Am Acad Dermatol. 2021 Feb;84(2):471-478. doi: 10.1016/j.jaad.2020.02.055. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32112994.

Spergel JM. From atopic dermatitis to asthma: the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010 Aug;105(2):99-106; quiz 107-9, 117. doi: 10.1016/j.anai.2009.10.002. Epub 2010 Jan 22. PMID: 20674819.

Tang X, Li M. The role of the skin in the atopic march. Int Immunol. 2024 Oct 26;36(11):567-577. doi: 10.1093/intimm/dxae053. PMID: 39271155.

Tham EH, Rajakulendran M, Lee BW, Van Bever HPS. Epicutaneous sensitization to food allergens in atopic dermatitis: What do we know? Pediatr Allergy Immunol. 2020 Jan;31(1):7-18. doi: 10.1111/pai.13127. Epub 2019 Oct 9. PMID: 31541586.

Tsakok T, Marrs T, Mohsin M, Baron S, du Toit G, Till S, Flohr C. Does atopic dermatitis cause food allergy? A systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2016 Apr;137(4):1071-1078. doi: 10.1016/j.jaci.2015.10.049. Epub 2016 Feb 18. PMID: 26897122.

Yamamoto-Hanada K, Ohya Y. Skin and oral intervention for food allergy prevention based on dual allergen exposure hypothesis. Clin Exp Pediatr. 2024 Oct;67(10):477-485. doi: 10.3345/cep.2023.00045. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37321587; PMCID: PMC11471915.